全球首例!這群醫生給嬰兒編輯基因,還登上....

2025-12-12 | 來源: 丁香園 | 轉到微信 | 有0人參與評論 | 字體: 放大縮小 | 收藏 | 打印

前幾日，Nature 公布了 2025 年度科學相關十大人物榜單，匯集對今年科學界重要發現、發展趨勢有舉足輕重作用的人物。

值得一提的是，榜單中首次納入了一位身份為「患者」的人物。更特別的是，這位患者年僅一歲出頭。

然而，他的經歷非比尋常：一出生即患有極其罕見的致命遺傳病，一群頂尖學者借助全球最尖端的醫療技術，為他量身定制開發出全球唯一的療法，不僅成功拯救了他的生命，還推動相關政府機構制定全新的監管路線圖。

他就是全球首例接受個性化 CRISPR 基因療法的患者——KJ Muldoon。

血氨飆到 51 倍，這種病死亡率高達 50%

對於 KJ 來說，生命不按日歷走，而是體內血氨濃度推動的倒計時。

2024 年 8 月，KJ 僅僅出生 48 小時就出現了嗜睡和呼吸窘迫的症狀，血液檢測提示其血氨濃度進行性升高，短短數日，血氨就陡升至 1703μmol/L。

通常情況下，正常人的血氨參考范圍在 9～33μmol/L。血氨輕微增高（>100～150μmol/L）可能引發神經系統症狀，如嗜睡、意識改變、抽搐等；而血氨超過 200μmol/L 則出現嚴重症狀，包括昏迷、抽搐，甚至死亡。

1703μmol/L 已經是正常范圍的 51 倍，處於極其危險的水平，通常只見於嚴重的尿素循環障礙或急性肝衰等危重情況。如果不迅速幹預，短時間內將引發腦損傷、腦水腫、昏迷，直至死亡。

面對這個驚人的數字，賓夕法尼亞州費城兒童醫院的兒科醫生們立即為 KJ 啟動了連續腎臓替代療法（CRRT）。

隨後的血漿氨基酸譜分析顯示，KJ 谷氨酰胺水平極度升高，精氨酸無法檢出，但尿液尿酸水平正常——這意味著 KJ 體內的尿素循環存在缺陷。

尿素循環（又稱鳥氨酸循環）是肝臓中一條關鍵的代謝通路，主要功能是將蛋白質分解產生的有毒氨（NH?）轉化為無毒的尿素，使後者通過腎臓隨尿液排出，從而安全清除體內多余的氮、維持氮平衡。

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而在 KJ 體內，氨無法清除，身體被迫結合多余的氨與谷氨酸生成谷氨酰胺，正常尿素循環的產物之一精氨酸卻無法合成；尿液尿酸正常則排除了其他氮代謝異常的可能——問題可能就出在尿素循環本身的酶功能上。

進一步的基因檢測揭曉了答案。KJ 的 CPS1 基因存在兩個無義突變：c.1003C→T（p.Gln335Ter，稱為 Q335X，位於父系等位基因上）和 c.2140G→T（p.Glu714Ter，稱為 E714X，位於母系等位基因上）。

於是，KJ 被確診為氨甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏症。

這是一種發病率僅約 130 萬分之一的極罕見疾病。通常的治療方法包括低蛋白飲食，直到可以接受肝臓移植手術。然而許多患兒往往堅持不到這一天，高氨血症和不可逆的神經損傷步步緊逼，患兒出生早期的死亡率高達約 50%。

為他定制一種藥

盡管病情凶多吉少，KJ 的父母和醫療團隊卻沒有放棄。

由於致病的根源在於遺傳物質 DNA 突變，賓夕法尼亞州費城兒童醫院的兒科醫生尼克拉斯（Rebecca Ahrens-Nicklas）聯合其他專家制定了一項大膽的計劃——CRISPR 基因療法。

彼時，CRISPR 基因療法早已不是一個新概念。

2023 年 12 月，美國 FDA 批准了 Casgevy 和 Lyfgenia 兩種基因編輯療法，用於治療 12 歲及以上年齡患者鐮狀細胞病（SCD）。前者是全球首個獲批的 CRISPR 基因編輯療法，通過在體外編輯患者的造血幹細胞基因發揮治療效果。

但是市面上並沒有現成的 CPS1 缺乏症基因療法，這意味著治療 KJ，需要根據 KJ 的獨特 DNA 序列，從頭開始開發一種僅適合他的 CRISPR 基因編輯療法。

團隊迅速行動起來，KJ 出生的第一個月，團隊成功構建了攜帶變異基因的體外細胞模型；第二個月，完成了定制「基因編輯器」的開發，包括腺嘌呤鹼基編輯器及其向導 RNA（gRNA）。

團隊將 gRNA 命名為「kayjayguran」，這一名稱來源於 KJ 的名字；同時把編輯器的 mRNA 命名為「abengcemeran」，最初的三個字母代表「腺嘌呤鹼基編輯器」（adenine base editor）；整個新療法則命名為「k-abe」。