为何你总"管不住嘴"?是"它"罢工了

2025-06-27 | 来源: 生物探索 | 转到微信 | 有0人参与评论 | 字体: 放大缩小 | 收藏 | 打印

这一发现引出了一个关键问题：为什么这些重要的信号分子要挤在如此狭小的“天线”上工作？纤毛内部的信号传导机制有何特殊之处？如果这个“天线”出了问题，会发生什么？事实上，许多被称为“纤毛病”的遗传疾病，其典型症状之一就是无法控制的肥胖。这强烈暗示，初级纤毛的功能对于能量平衡至关重要。然而，纤毛内部信号网络的具体运作方式，一直是个未解之谜。

“大海捞针”式的筛选：GPR45基因的意外登场

为了找到更多与能量平衡相关的未知基因，研究人员采用了一种强大的技术——正向遗传学筛选 (forward genetic screen)。他们首先使用化学诱变剂 (ENU) 在小鼠体内随机制造基因突变，然后对超过16万只后代小鼠进行系统性的体重监测。这就像是在一座巨大的图书馆里，随机修改一些文字，然后去寻找哪一个错别字会引发一本关于“肥胖”的书籍。

通过这种“大海捞针”式的方法，研究人员发现了两个独立的肥胖小鼠品系，分别命名为“expansive”和“extensive”。经过精密的基因定位分析，他们惊讶地发现，这两个品系的肥胖都源于同一个基因——G蛋白偶联受体45 (G protein-coupled receptor 45, Gpr45) 的不同错义突变。expansive品系的突变导致GPR45蛋白第214位的丝氨酸变成了脯氨酸 (S214P)，而extensive品系的突变则在第287位，将酪氨酸变成了半胱氨酸 (Y287C)。

为了证实GPR45基因的缺失确实是导致肥胖的元凶，研究人员直接构建了GPR45基因完全敲除的小鼠。结果不出所料，这些敲除小鼠从第6周开始就表现出显著的体重增加。到了12周龄时，它们的平均体重飙升至约45克，而正常小鼠仅为30克左右，体重差异高达50%。解剖后发现，敲除小鼠的身体脂肪，无论是腹部的附睾白色脂肪 (eWAT) 还是腹股沟的皮下白色脂肪 (iWAT)，都显著增多，脂肪细胞也变得异常肥大。

更严重的是，这些肥胖小鼠还出现了一系列代谢综合征的症状。它们的空腹血糖水平显著升高，并表现出明显的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，这都是2型糖尿病的前兆。此外，它们的肝脏也变得又大又白，充满了脂肪堆积，形成了严重的脂肪肝。这些证据强有力地证明，GPR45基因的功能缺失，是导致这一系列肥胖及相关代谢疾病的根本原因。

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追根溯源：是吃得太多，还是动得太少？

找到了致病基因，接下来的问题是：GPR45的缺失究竟是如何导致肥胖的？是因为小鼠吃得太多（能量摄入过多），还是因为它们活动减少或新陈代谢变慢（能量消耗减少）？

为了解答这个问题，研究人员将GPR45敲除小鼠和正常小鼠放进了代谢笼 (metabolic cage) 中进行24小时不间断监测。结果清晰地显示，GPR45敲除小鼠的食物摄入量 (food intake) 显著高于正常小鼠。在为期三天的监测中，它们的日均食物摄入量比正常小鼠高出近30%。

而在能量消耗方面，无论是总的能量消耗（产热），还是精细活动、移动和爬行等身体活动，两组小鼠之间都没有显著差异。这表明，GPR45敲除小鼠的肥胖，其根源在于“管不住嘴”，即食欲过盛 (hyperphagia)。

为了提供决定性的证据，研究人员进行了一项巧妙的配对喂养 (pair-feeding) 实验。他们给GPR45敲除小鼠提供与正常小鼠完全相同数量的食物，不多也不少。奇迹发生了！经过三周的配对喂养，敲除小鼠的体重完全恢复到了正常水平，与对照组几乎没有差别。它们的肥胖、高血糖和脂肪肝等问题也全部得到了逆转。

这个实验证明了GPR45基因的功能，正是通过抑制食物摄入来维持能量平衡的。它的缺失直接导致了食欲失控，而食欲失控是导致肥胖的直接原因。

精准定位：锁定GPR45的“犯罪现场”