為何你總"管不住嘴"?是"它"罷工了

2025-06-27 | 來源: 生物探索 | 轉到微信 | 有0人參與評論 | 字體: 放大縮小 | 收藏 | 打印

這一發現引出了一個關鍵問題：為什麼這些重要的信號分子要擠在如此狹小的“天線”上工作？纖毛內部的信號傳導機制有何特殊之處？如果這個“天線”出了問題，會發生什麼？事實上，許多被稱為“纖毛病”的遺傳疾病，其典型症狀之一就是無法控制的肥胖。這強烈暗示，初級纖毛的功能對於能量平衡至關重要。然而，纖毛內部信號網絡的具體運作方式，一直是個未解之謎。

“大海撈針”式的篩選：GPR45基因的意外登場

為了找到更多與能量平衡相關的未知基因，研究人員采用了一種強大的技術——正向遺傳學篩選 (forward genetic screen)。他們首先使用化學誘變劑 (ENU) 在小鼠體內隨機制造基因突變，然後對超過16萬只後代小鼠進行系統性的體重監測。這就像是在一座巨大的圖書館裡，隨機修改一些文字，然後去尋找哪一個錯別字會引發一本關於“肥胖”的書籍。

通過這種“大海撈針”式的方法，研究人員發現了兩個獨立的肥胖小鼠品系，分別命名為“expansive”和“extensive”。經過精密的基因定位分析，他們驚訝地發現，這兩個品系的肥胖都源於同一個基因——G蛋白偶聯受體45 (G protein-coupled receptor 45, Gpr45) 的不同錯義突變。expansive品系的突變導致GPR45蛋白第214位的絲氨酸變成了脯氨酸 (S214P)，而extensive品系的突變則在第287位，將酪氨酸變成了半胱氨酸 (Y287C)。

為了證實GPR45基因的缺失確實是導致肥胖的元凶，研究人員直接構建了GPR45基因完全敲除的小鼠。結果不出所料，這些敲除小鼠從第6周開始就表現出顯著的體重增加。到了12周齡時，它們的平均體重飆升至約45克，而正常小鼠僅為30克左右，體重差異高達50%。解剖後發現，敲除小鼠的身體脂肪，無論是腹部的附睾白色脂肪 (eWAT) 還是腹股溝的皮下白色脂肪 (iWAT)，都顯著增多，脂肪細胞也變得異常肥大。

更嚴重的是，這些肥胖小鼠還出現了一系列代謝綜合征的症狀。它們的空腹血糖水平顯著升高，並表現出明顯的葡萄糖不耐受和胰島素抵抗，這都是2型糖尿病的前兆。此外，它們的肝臓也變得又大又白，充滿了脂肪堆積，形成了嚴重的脂肪肝。這些證據強有力地證明，GPR45基因的功能缺失，是導致這一系列肥胖及相關代謝疾病的根本原因。

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追根溯源：是吃得太多，還是動得太少？

找到了致病基因，接下來的問題是：GPR45的缺失究竟是如何導致肥胖的？是因為小鼠吃得太多（能量攝入過多），還是因為它們活動減少或新陳代謝變慢（能量消耗減少）？

為了解答這個問題，研究人員將GPR45敲除小鼠和正常小鼠放進了代謝籠 (metabolic cage) 中進行24小時不間斷監測。結果清晰地顯示，GPR45敲除小鼠的食物攝入量 (food intake) 顯著高於正常小鼠。在為期三天的監測中，它們的日均食物攝入量比正常小鼠高出近30%。

而在能量消耗方面，無論是總的能量消耗（產熱），還是精細活動、移動和爬行等身體活動，兩組小鼠之間都沒有顯著差異。這表明，GPR45敲除小鼠的肥胖，其根源在於“管不住嘴”，即食欲過盛 (hyperphagia)。

為了提供決定性的證據，研究人員進行了一項巧妙的配對喂養 (pair-feeding) 實驗。他們給GPR45敲除小鼠提供與正常小鼠完全相同數量的食物，不多也不少。奇跡發生了！經過三周的配對喂養，敲除小鼠的體重完全恢復到了正常水平，與對照組幾乎沒有差別。它們的肥胖、高血糖和脂肪肝等問題也全部得到了逆轉。

這個實驗證明了GPR45基因的功能，正是通過抑制食物攝入來維持能量平衡的。它的缺失直接導致了食欲失控，而食欲失控是導致肥胖的直接原因。

精准定位：鎖定GPR45的“犯罪現場”