为何你总"管不住嘴"?是"它"罢工了

2025-06-27 | 来源: 生物探索 | 转到微信 | 有0人参与评论 | 字体: 放大缩小 | 收藏 | 打印

既然GPR45的功能如此重要，那么它到底在大脑的哪个具体位置、哪一类神经元中发挥作用呢？

研究人员首先检测了GPR45在小鼠全身组织中的表达情况。结果显示，GPR45的信使RNA (mRNA) 几乎只在大脑中高水平表达，而在心脏、肝脏、肌肉等其他外周器官中几乎检测不到。这说明GPR45是一个高度特异性的脑源性蛋白。

随后，他们将大脑进一步细分为不同区域。结果发现，在大脑内部，GPR45的蛋白表达水平在下丘脑 (hypothalamus) 中最高，而在大脑皮层、海马体、小脑等区域则低得多。这与我们之前提到的下丘脑是能量平衡中枢的背景知识完美契合。在下丘脑内部，通过原位杂交技术，研究人员进一步将GPR45的表达精准定位到了室旁核 (PVH)，而在弓状核 (ARH) 的POMC神经元中则没有明显的富集。

为了在功能上验证这一定位，研究人员使用了遗传学“手术刀”——Cre-LoxP系统，在特定类型的神经元中敲除GPR45。

当他们在抑制食欲的POMC神经元或促进食欲的AgRP神经元中敲除Gpr45时，小鼠的体重和食量均未发生任何变化。然而，当他们在室旁核 (PVH) 的神经元（使用Sim1-Cre工具鼠）或表达MC4R的神经元（使用Mc4r-Cre工具鼠）中敲除Gpr45时，小鼠无一例外地出现了与全身性敲除小鼠相似的肥胖表型。

为了排除发育过程中Cre工具鼠可能带来的潜在影响，研究人员还采用了更为精准的病毒立体定位注射 (stereotaxic injection) 技术。他们将能表达Cre重组酶的腺相关病毒 (AAV-Cre) 直接注射到成年小鼠的室旁核 (PVH) 中，从而实现局部、成年的基因敲除。结果，在注射两周后，这些小鼠的体重就开始显著增加，7周后，它们已经变得明显肥胖，脂肪量和瘦体重都远超注射了无功能病毒的对照组。

所有这些证据都指向一个结论：GPR45正是在下丘脑的室旁核 (PVH) 这个食欲调控的最终决策中心，发挥着其至关重要的作用。

惊人的发现：GPR45不是“接收器”，而是“快递员”！

至此，我们已经知道GPR45在何时（成年期）、何地（PVH）以及如何（通过抑制食欲）影响体重。但最核心的科学问题仍然悬而未决：在细胞内部，GPR45究竟做了什么？

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研究人员首先探究了GPR45在细胞内的亚细胞定位。通过荧光标记，他们发现在培养的下丘脑神经元细胞和肾脏来源的IMCD3细胞中，GPR45蛋白并非均匀分布在细胞膜上，而是专门地、唯一地定位于我们前面提到的那个微小结构——初级纤毛 (primary cilia) 上。在Gpr45-GFP基因敲入小鼠的脑切片中，研究人员也观察到了同样的现象：在室旁核 (PVH) 神经元中，GPR45的绿色荧光信号与纤毛的标志物（如ADCY3）完美地重叠在一起，形成了一个个明亮的“天线”。

这一发现解释了为什么GPR45的突变会与“纤毛病”的症状如此相似。但一个更大的谜团随之而来。GPR45属于G蛋白偶联受体 (GPCR) 家族，这类受体通常的工作模式是：在细胞外接收信号（如激素），然后激活细胞内的G蛋白 (G protein)，从而启动下游的信号通路。

然而，GPR45的行为却完全不符合常理。当研究人员在细胞中过表达GPR45时，他们发现GPR45强烈地与一种名为Gαs的G蛋白亚基结合。Gαs正是MC4R激活下游ADCY3、产生cAMP信号所需要的那种G蛋白。更令人震惊的是，过表达GPR45之后，原本散布在细胞质中的Gαs蛋白，竟然像被磁铁吸引的铁屑一样，几乎全部被“运输”到了初级纤毛中！

在正常细胞中，只有一小部分纤毛（约占总数的48%）能检测到Gαs的存在。然而，在Gpr45敲除小鼠的室旁核中，这个比例骤降至不足15%。这表明，GPR45的主要功能，竟然是将Gαs蛋白从细胞质中“搬运”到初级纤毛里！

这是一种非典型的、前所未见的GPCR功能。GPR45不像一个等待信号的“接收器”，反而更像一个高效的“快递员”或“货物转运蛋白”。它的工作不是启动信号，而是为真正的信号接收器——MC4R，准备好必需的“信号工具”（Gαs）。

拼上最后一块版图：GPR45、Gαs和MC4R的协同作战

现在，所有的线索终于可以汇集到一起，构成一幅完整的图景。

1. GPR45是“快递员”：它驻扎在室旁核神经元的初级纤毛上，其核心任务是源源不断地将细胞质中的Gαs蛋白“快递”到纤毛这个狭小的空间内，建立一个Gαs的“储备库”。

2. MC4R是“指挥官”：它同样位于纤毛上。当来自弓状核的“饱腹”信号（α-MSH）传来时，MC4R需要Gαs这个工具来激活下游的“信号工厂”ADCY3。