为何你总"管不住嘴"?是"它"罢工了

2025-06-27 | 来源: 生物探索 | 转到微信 | 有0人参与评论 | 字体: 放大缩小 | 收藏 | 打印

3. Gαs是关键“工具”：只有当GPR45将足量的Gαs运送到位，MC4R才能高效地工作，激活ADCY3产生cAMP，从而向细胞下达“饱了”的指令。

研究人员通过实验完美地验证了这个模型。在培养的细胞中，单独表达MC4R并不能显著增加纤毛内的cAMP水平。然而，当同时表达MC4R和GPR45时，纤毛内的cAMP水平急剧飙升，其效果甚至堪比直接用药物（α-MSH）强烈刺激MC4R。这说明GPR45提供的Gαs，极大地增强了MC4R的基础活性。

最关键的遗传学证据来自双基因敲除小鼠。研究人员将Gpr45敲除小鼠与一种Adcy3基因功能缺陷（同样导致肥胖）的小鼠进行杂交。如果GPR45和ADCY3在两条不同的信号通路中工作，那么双重打击应该会导致更严重的肥胖。然而结果是，Gpr45和Adcy3双突变小鼠的肥胖程度，与单独的Gpr45或Adcy3突变小鼠相比，并没有任何加重。这在遗传学上证明，GPR45和ADCY3处于同一条线性的信号通路中，GPR45的作用，最终就是为了服务于ADCY3的激活。

最后，回到最初发现的两个肥胖突变——expansive (S214P) 和 extensive (Y287C)。研究人员发现，这两个突变虽然不影响GPR45蛋白的稳定性或其与Gαs的结合能力，但它们都彻底破坏了GPR45定位到初级纤毛的能力。突变的GPR45蛋白被困在了细胞质里，无法到达“工作岗位”。因此，它们也就无法将Gαs“快递”到纤毛中，整个信号链从源头上就被切断了，导致了与基因完全敲除一样的严重后果。

为抗击肥胖打开一扇新窗

这项研究如同一部精彩的科学侦探小说，从一个宏观的肥胖现象出发，通过层层递进的证据，最终在分子和细胞器水平上揭示了一个全新的食欲调控机制。

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它告诉我们，GPR45是下丘脑室旁核神经元初级纤毛上的一个关键“门卫”或“转运蛋白”。它通过一种非经典的方式，负责将Gαs信号蛋白运输到纤毛中，为MC4R介导的饱腹感信号的产生提供必要的分子基础。这种在特定亚细胞结构（纤毛）内维持局部信号分子池的机制，为我们理解大脑如何进行精细、高效的信号处理提供了全新的视角。

这一发现的意义远不止于满足我们的好奇心。G蛋白偶联受体 (GPCR) 家族是现代药物研发中最重要的靶点家族之一，目前市面上约有三分之一的药物都作用于GPCR。GPR45作为一个与肥胖直接相关的、高度特异性表达于大脑食欲中枢的GPCR，无疑是一个极具吸引力的抗肥胖药物靶点。

人类的GPR45蛋白与小鼠的版本有着高达89%的序列同源性，其功能很可能在物种间是保守的。这意味着，未来或许可以开发出一种小分子药物，通过激活或增强GPR45的“快递”功能，提高纤毛内Gαs的水平，从而增强大脑自然的饱腹感信号，帮助人们在与饥饿的斗争中占据更有利的位置。

当然，从基础研究到临床应用还有很长的路要走。但毫无疑问，这项工作为我们理解和对抗全球性的肥胖危机，打开了一扇充满希望的新窗户。它提醒我们，在我们身体的每一个微小角落，都可能隐藏着解决重大健康问题的关键钥匙。

参考文献

Xun Y, Jiang Y, Xu B, Tang M, Ludwig S, Nakamura K, Mukhopadhyay S, Liu C, Beutler B, Zhang Z. GPR45 modulates Gαs at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake. Science. 2025 Jun 5;388(6751):eadp3989. doi: 10.1126/science.adp3989. Epub 2025 Jun 5. PMID: 40472089.