《細胞》:運動抗衰老的核心密碼解開了

2025-06-29 | 來源: 學術經緯 | 轉到微信 | 有0人參與評論 | 字體: 放大縮小 | 收藏 | 打印

運動是一種高效、低成本的促進健康與抗衰幹預策略。然而，其深層分子機制尚未完全闡明。當下，該領域還存在一些核心科學問題亟待解答，例如不同運動模式對機體健康的增益效應有何差異？長期運動如何系統性重塑多器官穩態？解析這些關鍵問題，不僅將揭示運動益壽的分子基礎，更將為抗衰藥物研發及精准健康幹預策略奠定理論基礎。

2025年6月25日，中國科學院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員聯合國家生物信息中心張維綺研究員、中國科學院動物研究所宋默識研究員及首都醫科大學宣武醫院王思研究員團隊合作在《細胞》（Cell）雜志上發表論文。研究首次系統解析了人體對急性單次運動與長期規律運動的分子-細胞動態響應譜，揭示腎臓是運動效應的關鍵應答器官——其內源代謝物甜菜鹼（betaine）作為衰老延緩的核心分子信使，可協同阻遏炎症並緩解多器官衰老進程。此外，新研究還開創了基於"運動模擬藥物"實現系統性抗衰幹預的全新策略。

此前，研究團隊系統刻畫了年輕及年老小鼠14種器官組織對長期有氧運動的細胞分子響應特征，在時空尺度上解析了器官間協同響應的動態網絡，精准闡明了運動延緩機體衰老的整合機制，為理解運動系統性延緩衰老提供了新視角。這一發現為後續深入解析運動對人類健康的復雜效應及開發靶向幹預策略奠定了前期基礎。

新研究中，研究團隊招募了13名健康男性志願者，開展了設計嚴格的自身對照試驗。試驗分為三個階段：第一階段為45天的“靜息”基線期，利用嚴格標准化流程控制運動變量及飲食/睡眠等混雜因素；第二階段為一次性40分鍾5公裡跑步的急性運動期；第三階段為25天的長期規律運動期，從隔天一次逐漸過渡到每天一次的5公裡跑步。

研究人員通過采集志願者在不同時間階段的血液和糞便樣本，並結合健康體檢數據，運用多組學分析手段構建了多模態數據耦合分析框架。借助這一框架，研究人員系統解析了單次急性運動與長期規律運動後的生理適應表現與機制。

根據分析結果，研究首次解析了急性與長期運動的分子分界：急性運動激發“生存應激型”代謝風暴與氧化損傷，而長期運動則驅動健康導向的代謝-免疫穩態重塑。此外，長期運動能同步重塑腸道菌群結構，抑制病原共生菌豐度，協同調控機體能量代謝。

長期運動從三方面延緩了T細胞衰老：增強外周免疫細胞基因組與表觀遺傳穩定性；激活NRF2通路抑制炎症因子及免疫抑制受體表達；促進T細胞存活、增殖與分化能力。機制研究表明，轉錄因子ETS1在運動促進T細胞年輕化中發揮核心調控作用。

在小鼠運動模型基礎上，研究發現長期運動可顯著上調腎臓甜菜鹼水平。甜菜鹼的合成依賴線粒體膽鹼的兩步氧化代謝，膽鹼脫氫酶（CHDH）作為關鍵限速酶，在運動小鼠腎臓中誘導表達，可能是內源性甜菜鹼生成的關鍵調控節點。

▲長期運動提升小鼠腎臓髓質CHDH表達量，對照組（左）；運動組（右）（圖片來源：研究團隊提供）

基於上述發現，研究進一步探索了甜菜鹼的作用，結果發現使用甜菜鹼足夠精准模擬長期運動的益處。體外實驗表明，以運動誘導劑量的甜菜鹼處理，可顯著改善多種人類二倍體細胞的衰老表型。老年小鼠口服幹預實驗表明，甜菜鹼能幫助延長健康壽命並顯著改善代謝能力、腎功能、運動協調性等指標。病理組織學與單細胞轉錄組的整合分析，進一步證實甜菜鹼具有延緩多器官衰老的功效，尤以腎臓與骨骼肌為著。

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化學生物學研究揭示，天然免疫激酶TBK1是甜菜鹼的直接作用靶點。甜菜鹼特異性結合TBK1並抑制其激酶活性，進而阻斷下游IRF3/NF-κB信號通路激活，抑制促炎因子表達。在感染性炎症及自然衰老的模型中，口服甜菜鹼顯著降低多組織TBK1磷酸化水平，有效減少免疫細胞浸潤並抑制促炎因子釋放。

▲口服甜菜鹼有效增加年老小鼠皮膚表皮基底層厚度，對照組（左）；幹預組（右）（圖片來源：研究團隊提供）

這些發現為“運動即良藥”提供了跨尺度、跨物種、多層級的科學證據，為開展主動健康幹預衰老研究提供了重要的理論支持。

▲運動健康效益及其分子機制（圖片來源：研究團隊提供）

在轉化應用層面，甜菜鹼被確立為首個機制明確的內源性“運動模擬物”。其低劑量有效性和良好的安全性，為無法耐受長期高強度運動的老年群體提供了一種潛在的抗衰替代策略。同時，研究為基於代謝重編程的衰老幹預開辟了新的路徑。

總體而言，該研究系統性地剖析了運動重塑人體生理、延緩衰老的關鍵分子樞紐。“運動模擬物”甜菜鹼不僅能精准模擬運動的抗炎與衰老保護效應，還能規避運動相關損傷風險，為老年群體開辟新型健康增益策略。盡管仍有一些關鍵科學問題亟待攻克，但這些發現已深化對運動健康益處的認知，開拓了科學抗衰的新路徑，為推進健康老齡化研究提供了重要的科學依據。

中國科學院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員、宋默識研究員，國家生物信息中心張維綺研究員，首都醫科大學宣武醫院王思研究員為論文的共同通訊作者。

原始論文：

[1] Systematic profiling reveals betaine as an exercise mimetic for geroprotection. Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.001